El ictus sigue siendo una de las causas de incapacidad y de mortalidad más importantes y frecuentes en todo el mundo. Aunque se ha demostrado que factores ambientales como el tabaco aumentan el riesgo de padecerlo, estudios de gemelos hacen pensar que existe también un componente genético en el riesgo de ictus. Sería importante identificar los genes que aumentan ese riesgo, incluso si es en una minoría de los individuos que lo padecen, para la elaboración de nuevas estrategias terapéuticas. Dos publicaciones recientes aumentan nuestra comprensión de los genes que pueden estar implicados en el ictus.

Ikram et al. (2009) llevaron a cabo un estudio de asociación de todo el genoma utilizando, de manera prospectiva, cuatro grandes cohortes poblacionales, de predominio caucásicas. En el momento de la inclusión, ningún paciente presentaba ictus y se les siguió prospectivamente tras una extracción inicial de sangre para genotipificación. Se definió ictus como aquel déficit neurológico focal atribuible a causa vascular con una duración de 24 h o hasta la muerte. Se incluyeron tanto el subtipo isquémico de ictus como el hemorrágico.

Entre las cuatro cohortes se estudió a 19 602 personas, con seguimiento de 11 años, por término medio. Se produjo un total de 1544 ictus nuevos durante dicho seguimiento, de los cuales 1164 fueron isquémicos (75%). El cribado de todo el genoma identificó dos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) localizados en el cromosoma 12p13 que sobrepasaban el umbral de significación preestablecido (p < 5x10-8) tanto para ictus isquémico como para el total de ictus. La genotipificación directa de uno de los SNP demostró un riesgo significativamente elevado tanto del total de ictus (cociente de riesgo 1.30; IC del 95%, 1.19 a 1.42) como de ictus isquémico (cociente de riesgo 1.33; IC del 95%, 1.21 a 1.47). Este resultado se reprodujo posteriormente en otra gran cohorte de estadounidenses de raza negra y en una cohorte holandesa.

Los dos SNP identificados se localizan cerca del gen que codifica la ninjurin2, una proteína transmembrana expresada por las células gliales en el sistema nervioso central. En el sistema periférico es inducible por lesión nerviosa, lo que ha llevado a especular que su expresión puede afectar a la forma de reaccionar del encéfalo ante las agresiones isquémicas. Es necesario un estudio en profundidad para confirmar la asociación con este gen y una mayor comprensión del mecanismo implicado.

Un segundo estudio, de Hara et al. (2009), identificó la causa genética de un raro síndrome de ictus. La arteriopatía cerebral autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASIL) se presenta con ictus isquémicos de vasos pequeños en pacientes normotensos. Estos pacientes también presentan alopecia y espondilosis y con aparición temprana de ictus ya en adultos jóvenes.

Los autores realizaron análisis de ligamiento utilizando marcadores microsatélites en seis probandos de seis familias japonesas con CARASIL. Se observó que el trastorno estaba ligado al cromosoma 10q, cerca del gen de la proteasa de serina HtrA 1 (HTRA1). La secuenciación del HTRA1 reveló dos mutaciones finalizadoras y dos de aminoácido en estos individuos.

El gen HTRA1 está implicado en la alteración de la señalización del TGF-β, que desempeña muchas funciones en la regulación de las células endoteliales y musculares lisas. La patología de la asociación CARASIL se parece mucho a la de la vasculopatía hipertensiva de vasos pequeños, lo que lleva a pensar que la alteración de la señalización del TGF-β sería un mecanismo por el cual la hipertensión podría producir lesión vascular en estos vasos pequeños. Será necesario realizar más investigaciones para esclarecer esta relación potencialmente importante entre la señalización del TGF-β y el HTRA1.

En conjunto, estos dos estudios ponen de manifiesto dos estrategias distintas, pero complementarias, para el esclarecimiento de los factores genéticos de riesgo de enfermedades ciertamente complicadas. En la actualidad, los cribados de todo el genoma humano tienen el poder de buscar asociaciones entre polimorfismos de un solo nucleótido y múltiples trastornos complejos, como ictus, diabetes y cardiopatía. Al mismo tiempo, el estudio de enfermedades monogénicas raras, como la CARASIL, pueden proporcionar claves importantes que permitan abrir una ventana a la fisiopatología de enfermedades más frecuentes. Aunque estos sean simplemente los primeros pasos, es evidente que una estrategia genética tendrá un papel en el esclarecimiento de la fisiopatología y, posiblemente, del tratamiento del ictus en los próximos decenios. 

 

Bibliografia

Ikram MA et al: Genome-wide association studies of stroke. N Engl J Med 360:1718, 2009 [PMID: 19369658]

En cualquier centro de atención primaria, la depresión y el dolor musculoesquelético son motivos de consulta comunes que coexisten con frecuencia (30-50% de las veces), y cada uno de ellos puede ser difícil de tratar. Recientemente, se publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado que estudió la eficacia de una estrategia combinada, farmacológica y conductual, para el tratamiento de estas dos afecciones tan habituales.

El ensayo sobre asistencia escalonada para tratornos afectivos y dolor musculoesquelético o SCAMP (del inglés Stepped Care for Affective Disorders and Musculoskeletal Pain) se llevó a cabo en 11 consultorios de medicina general en un medio urbano localizado en Indianápolis, Indiana. Se incluyó a pacientes de atención primaria con depresión y dolor musculoesquelético asociados. Para satisfacer los criterios del estudio, el dolor tenía que estar localizado en espalda, cadera o rodilla, persistir durante más de tres meses y tener una intensidad moderada, determinada mediante escalas de dolor establecidas. La depresión también tenía que ser de intensidad moderada a tenor de una puntuación ≥ 10 en el Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9); se ha demostrado que 90% de los pacientes con esta puntuación en el PHQ-9 tienen depresión mayor o distimia.

Después de revisar a 2050 pacientes, se identificó a 756 que reunían los requisitos, de los cuales 250 (33%) estuvieron de acuerdo en ser incluidos en el ensayo. Se distribuyó a los pacientes de forma aleatorizada 1:1 para recibir la asistencia habitual (grupo de control) frente a una intervención estructurada frente a la depresión y el dolor. La intervención incluyó tres pasos: 1) una optimación del tratamiento antidepresivo, durante 12 semanas, utilizando un algoritmo estándar, seguida de 2) una fase de 6 sesiones siguiendo un programa de autocontrol del dolor durante 12 semanas más, seguida de 3) una fase de continuación de 6 meses. Como parte del estudio se realizaron cinco contactos en persona y 8 contactos telefónicos, aunque se permitieron otros contactos según las necesidades clínicas. Los criterios principales de valoración al año incluyeron depresión, intensidad del dolor y mejoría global del dolor.

No había diferencias previas considerables entre los dos grupos, siendo la edad media de 56 años. En el grupo de intervención se consiguió a los 12 meses una mejoría combinada de la depresión y del dolor en un porcentaje de pacientes significativamente mayor que en el grupo control (26% frenta a 8%; RR, 3.3; IC del 95%, 1.8-5.4). A los 12 meses, la proporción de pacientes que consiguieron una reducción de la intensidad de la depresión mayor del 50% respecto a la inicial fue significativamente mayor en el grupo de intervención que en el de control (37% frente a 17%; RR, 2.3; IC del 95%, 1.5-3.2). También se encontraron reducciones de la intensidad del dolor significativamente mayores (definidas como reducción ≥ 30% respecto a la inicial) y una mejoría global del dolor en el grupo de intervención que en el de control.

Se deben señalar varias limitaciones del estudio. Se llevó a cabo en un medio urbano y se revisaron muchos más pacientes de los realmente incluidos, limitando tal vez la capacidad de generalizar estos resultados a otros grupos de pacientes. El número de contactos con los pacientes durante el estudio fue grande en comparación con lo que sólo suelen ser unas pocas visitas al año al médico de cabecera. Cabe preguntarse si el simple aumento de contacto con los médicos y las enfermeras fue la causa de los satisfactorios resultados. También es difícil saber si cada uno de los tratamientos (antidepresivos y sesiones de autocontrol del dolor) contribuyó a los efectos beneficiosos demostrados, ya que se ha observado que cada uno de esos tratamientos alivia la otra afección.

Este estudio demuestra que, al año, una intervención combinada de tratamiento farmacológico de la depresión seguido de sesiones de autocontrol del dolor mejora ambas afecciones en caso de que coexistan. Para el médico, a pesar de las limitaciones obvias, este artículo pone de nuevo de manifiesto que los pacientes con depresión y dolor deben ser tratados mediante una estrategia multidisciplinar dirigida a ambas enfermedades por separado con el objetivo de mejorarlas simultáneamente. 

 

Bibliografia

Kroenke K et al: Optimized antidepressant therapy and pain self management in primary care patients with depression and musculoskeletal pain. JAMA 301:2099, 2009. [PMID: 19470987]

En contra de la opinión general, se cree actualmente que la migraña es un trastorno sistémico con diversas manifestaciones aparte de la cefalea. Alrededor de un tercio de los pacientes con migraña presenta síntomas neurológicos, como trastornos visuales, antes del comienzo de la cefalea, que se denominan en conjunto “aura”. Estudios previos han sugerido que los pacientes migrañosos con aura tienen un mayor riesgo de acumular infartos encefálicos silenciosos, un hallazgo que, de confirmarse, puede ser de gran importancia para aquellos que padecen esta afección tan prevalente. Un gran estudio poblacional reciente se propuso explorar de nuevo la relación entre migraña e infarto.

Los autores utilizaron datos de dos detallados estudios longitudinales de cohortes islandesas. El primero, el Reykjiavik Study, incluyó a varones y mujeres nacidos en la capital de Islandia entre 1907 y 1935. Se evaluó a esos pacientes en la mitad de la vida con preguntas relativas a factores de riesgo cardiovascular, cefalea y diversas características demográficas; 1978 fue el año medio de esta evaluación y el 90% se realizaron entre 1972 y 1986. En 2002 empezaron las evaluaciones de la edad avanzada de un subgrupo de esos mismos pacientes, incluyendo una MRI encefálica estandarizada, así como la evaluación de factores de riesgo y de alteraciones cardiovasculares.

Se incluyó en el estudio a 2693 mujeres y 1996 varones. La entrevista de la mitad de la vida se realizó a una edad media de 51 años (intervalo, 33-65) y la evaluación de la edad avanzada a una edad media de 76 años (intervalo, 66-96). Se definió la migraña por la presencia de síntomas de cefalea acompañados de alguna de las cinco características migrañosas comunes: náuseas o vómitos, cefalea unilateral, aura visual y entumecimiento unilateral precediendo a la cefalea. Se diagnosticó de migraña al 12.2% de la cohorte (17.0% de las mujeres y 5.7% de los varones), y un 4.5% tenían migraña con aura (10.3% de las mujeres y 4.2% de los varones). Las mujeres que padecían migraña con aura tenían una probabilidad significativamente mayor de referir antecedentes de coronariopatía o de TIA/ictus que aquellas que no la padecían (p<0.005). Se encontraron infartos en la MRI encefálica del 39.3% de los varones y del 24.6% de las mujeres de toda la cohorte.

La frecuencia de infartos fue significativamente mayor en las mujeres afectadas de migraña con aura que en las que no padecían cefalea alguna (31% frente a 25%; p=.04), pero no se observaron diferencias significativas entre los varones; esa diferencia en el sexo femenino persistió tras realizar ajustes por edad, sexo y duración del seguimiento. Los infartos cerebelosos, pero no los de regiones corticales o subcorticales, fueron significativamente más frecuentes en mujeres con historia de migraña con aura que en aquellas que no padecían cefaleas. No se observaron diferencias significativas respecto a los infartos cerebelosos en varones. La migraña sin aura y la cefalea no migrañosa no se asociaron con ningún aumento del riesgo de infarto.

Este estudio confirma que las mujeres que presentan migraña con aura en la mitad de su vida tienen un mayor riesgo de sufrir infartos cerebelosos silentes. Esta relación no aplica a varones, mujeres sin aura o infartos de cualquier otra localización. La naturaleza longitudinal de este estudio es su principal punto fuerte y prueba dicha asociación de forma definitiva. Sin embargo, siguen planteadas muchas preguntas muy importantes. No está claro qué representan realmente esas lesiones cerebelosas ni su importancia clínica, si es que la tienen. ¿Tienen las pacientes con ataques menos frecuentes una menor incidencia de esas cefaleas? Y en caso afirmativo, ¿evita el control de la migraña la acumulación de lesiones? Por ahora, cabe esperar que las mujeres afectadas de migraña con aura tengan una mayor incidencia de hallazgos cerebelosos cuando se sometan a MRI de rutina, aunque sigue estando muy poco claro lo que debe hacer el médico frente a tales hallazgos. Esperemos que este descubrimiento abra una ventana a nuevos descubrimientos fisiopatológicos relativos a la migraña y dé paso a tratamientos más eficaces.

 

Bibliografia

Scher AI et al: Migraine Headache in Middle Age and Late-Life Brain Infarcts. JAMA 301:2563, 2009. [PMID: 19549973]

Una nueva investigación sugiere que para algunos pacientes con cáncer, en especial los que padecen tumores cerebrales y cáncer de pulmón de células pequeñas, la primera manifestación es un síntoma psiquiátrico.

Los resultados de esta investigación indican que, un mes después de la primera evaluación de los síntomas psiquiátricos, la probabilidad de ser diagnosticados de algún tumor maligno aumenta en 2,61 veces. Para los tumores cerebrales, el riesgo de diagnóstico es de 18,85 veces.

A partir de los datos de varios registros daneses sobre cáncer, loa autores evaluaron la aparición de los síntomas psiquiátricos y de cáncer en más de 4 millones de sujetos entre 1994 y 2003. Durante ese período, uno de cada 63 sujetos mayor de 50 años fue diagnosticado con cáncer durante el primer año después de sufrir un primer evento psiquiátrico. En general, más allá de los 3 meses, la asociación entre los síntomas psiquiátricos y el diagnóstico de cáncer desapareció. La excepción fue para los tumores cerebrales, en los que el riesgo elevado era todavía evidente a los 9 meses del primer evento psiquiátrico.  

 

[Int J Cancer 2009; 124: 2917-2922]
Benros ME, Laursen TM, Dalton SO y Mortensen PB