El ictus sigue siendo una de las causas de incapacidad y de mortalidad más importantes y frecuentes en todo el mundo. Aunque se ha demostrado que factores ambientales como el tabaco aumentan el riesgo de padecerlo, estudios de gemelos hacen pensar que existe también un componente genético en el riesgo de ictus. Sería importante identificar los genes que aumentan ese riesgo, incluso si es en una minoría de los individuos que lo padecen, para la elaboración de nuevas estrategias terapéuticas. Dos publicaciones recientes aumentan nuestra comprensión de los genes que pueden estar implicados en el ictus.

Ikram et al. (2009) llevaron a cabo un estudio de asociación de todo el genoma utilizando, de manera prospectiva, cuatro grandes cohortes poblacionales, de predominio caucásicas. En el momento de la inclusión, ningún paciente presentaba ictus y se les siguió prospectivamente tras una extracción inicial de sangre para genotipificación. Se definió ictus como aquel déficit neurológico focal atribuible a causa vascular con una duración de 24 h o hasta la muerte. Se incluyeron tanto el subtipo isquémico de ictus como el hemorrágico.

Entre las cuatro cohortes se estudió a 19 602 personas, con seguimiento de 11 años, por término medio. Se produjo un total de 1544 ictus nuevos durante dicho seguimiento, de los cuales 1164 fueron isquémicos (75%). El cribado de todo el genoma identificó dos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) localizados en el cromosoma 12p13 que sobrepasaban el umbral de significación preestablecido (p < 5x10-8) tanto para ictus isquémico como para el total de ictus. La genotipificación directa de uno de los SNP demostró un riesgo significativamente elevado tanto del total de ictus (cociente de riesgo 1.30; IC del 95%, 1.19 a 1.42) como de ictus isquémico (cociente de riesgo 1.33; IC del 95%, 1.21 a 1.47). Este resultado se reprodujo posteriormente en otra gran cohorte de estadounidenses de raza negra y en una cohorte holandesa.

Los dos SNP identificados se localizan cerca del gen que codifica la ninjurin2, una proteína transmembrana expresada por las células gliales en el sistema nervioso central. En el sistema periférico es inducible por lesión nerviosa, lo que ha llevado a especular que su expresión puede afectar a la forma de reaccionar del encéfalo ante las agresiones isquémicas. Es necesario un estudio en profundidad para confirmar la asociación con este gen y una mayor comprensión del mecanismo implicado.

Un segundo estudio, de Hara et al. (2009), identificó la causa genética de un raro síndrome de ictus. La arteriopatía cerebral autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASIL) se presenta con ictus isquémicos de vasos pequeños en pacientes normotensos. Estos pacientes también presentan alopecia y espondilosis y con aparición temprana de ictus ya en adultos jóvenes.

Los autores realizaron análisis de ligamiento utilizando marcadores microsatélites en seis probandos de seis familias japonesas con CARASIL. Se observó que el trastorno estaba ligado al cromosoma 10q, cerca del gen de la proteasa de serina HtrA 1 (HTRA1). La secuenciación del HTRA1 reveló dos mutaciones finalizadoras y dos de aminoácido en estos individuos.

El gen HTRA1 está implicado en la alteración de la señalización del TGF-β, que desempeña muchas funciones en la regulación de las células endoteliales y musculares lisas. La patología de la asociación CARASIL se parece mucho a la de la vasculopatía hipertensiva de vasos pequeños, lo que lleva a pensar que la alteración de la señalización del TGF-β sería un mecanismo por el cual la hipertensión podría producir lesión vascular en estos vasos pequeños. Será necesario realizar más investigaciones para esclarecer esta relación potencialmente importante entre la señalización del TGF-β y el HTRA1.

En conjunto, estos dos estudios ponen de manifiesto dos estrategias distintas, pero complementarias, para el esclarecimiento de los factores genéticos de riesgo de enfermedades ciertamente complicadas. En la actualidad, los cribados de todo el genoma humano tienen el poder de buscar asociaciones entre polimorfismos de un solo nucleótido y múltiples trastornos complejos, como ictus, diabetes y cardiopatía. Al mismo tiempo, el estudio de enfermedades monogénicas raras, como la CARASIL, pueden proporcionar claves importantes que permitan abrir una ventana a la fisiopatología de enfermedades más frecuentes. Aunque estos sean simplemente los primeros pasos, es evidente que una estrategia genética tendrá un papel en el esclarecimiento de la fisiopatología y, posiblemente, del tratamiento del ictus en los próximos decenios. 

 

Bibliografia

Ikram MA et al: Genome-wide association studies of stroke. N Engl J Med 360:1718, 2009 [PMID: 19369658]