Muy pocos pacientes con enfermedad de Parkinson heredan el trastorno debido a mutaciones de un solo gen. Esas mutaciones suelen producir formas clínicas atípicas y con una edad de inicio llamativamente temprana. En fecha reciente se ha descrito una asociación entre la enfermedad de Parkinson y mutaciones del gen que codifica la glucocerebrosidasa (GBA); la GBA es la enzima lisosómica deficitaria en pacientes con enfermedad de Gaucher, un raro trastorno que se caracteriza por hepatoesplenomegalia, osteopatía, trombocitopenia y afectación neurológica que se presenta en etapas tempranas de la vida. Un estudio se propuso observar la frecuencia de las mutaciones de la GBA en grupos de enfermos de Parkinson de distinto origen étnico (Sidransky et al., 2009).

Los autores acumularon datos genéticos y clínicos de 16 centros internacionales, incluyendo 6 en Europa, 4 en Norteamérica, 3 en Asia, 2 en Israel y 1 en Sudamérica. Basándose en las pruebas iniciales, todos los centros podían identificar de manera fiable las dos mutaciones más frecuentes, N370S y L444P. Se analizó el genotipo de 5691 pacientes con enfermedad de Parkinson, 780 (13.7%) de los cuales eran de origen judío asquenací, así como en 4898 controles que incluían 387 (7.9%) de origen judío asquenací. Se realizó secuenciación completa en 2060 pacientes y en 1677 controles.

En todos los centros se demostró una mayor frecuencia de mutaciones de la GBA en los enfermos de Parkinson que en los controles, aunque la frecuencia y odds ratio variaron considerablemente de centro a centro; la odds ratio acumulada de cualquier mutación de GBA en enfermos de Parkinson frente a controles fue 5.43 en todos los centros. En los individuos de origen judío asquenací, se encontró alguna de las dos mutaciones comunes en el 15% de los pacientes y en el 3% de los controles. En los otros grupos étnicos, se encontró alguna de las dos mutaciones comunes en el 3% de los pacientes y en < 1% de los controles. Aproximadamente el 20% de los alelos mutantes identificados no fueron los dos alelos más comunes, lo que sugiere que muchas mutaciones quedarían sin detectar si el cribado se centrara sólo en las dos mutaciones mencionadas.

En los pacientes con enfermedad de Parkinson y mutaciones de la GBA, la edad de comienzo fue significativamente menor que en aquellos pacientes sin mutaciones de la GBA (54.9 años frente a 58.8 años; p < .001). La probabilidad de tener un familiar de primero o segundo grado con enfermedad de Parkinson fue significativamente mayor en los pacientes con mutaciones de la GBA que en los que no presentaban una mutación de la GBA (24% frente a 18%; p = .006). Los pacientes con la mutación de la GBA tenían una probabilidad significativamente menor de presentar enfermedad de Parkinson de características típicas, como comienzo asimétrico (p < .001), bradicinesia (p < .001), temblor en reposo (p = .03) y rigidez (p < .001). Las alteraciones cognitivas fueron más frecuentes en los enfermos con mutación que en los que no la presentaban (26% frente a 19%; p = .007), aunque no se registraron diferencias en las otras características de parkinsonismo secundario, como la hipotensión ortostática o la inestabilidad postural.

Estos importantes hallazgos demuestran que las mutaciones de la GBA son bastante frecuentes en los enfermos de Parkinson, independientemente de su origen étnico. Si bien los judíos de origen asquenací tienen una mayor frecuencia de mutaciones, la GBA parece tener cierta asociación con la enfermedad de Parkinson a nivel mundial y, de hecho, es el factor de riesgo genético de enfermedad de Parkinson más frecuente identificado hasta ahora. Se necesitan más trabajos para comprender la relación entre este gen y la patogenia de esta enfermedad así como para percibir por qué esas mutaciones son tan frecuentes y, presumiblemente, seleccionadas entre muchas poblaciones. Cabe esperar que la investigación aplicada permita convertir este importante hallazgo genético en una mejora del tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

 

Sidransky E et al: Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson's Disease. N Engl J Med 361:1651, 2009 [PMID: 19846850]